近日，Nature Chemical Biology在線(xiàn)發(fā)表了我校郝海平/葉慧團(tuán)隊(duì)最新研究成果：Chemoproteomic mapping of the glycolytic targetome in cancer cells。中國(guó)藥科大學(xué)田揚(yáng)博士、皖寧博士、邵暢博士及張漢卿博士研究生為本文共同第一作者，郝海平教授和葉慧研究員為本文共同通訊作者。合作作者還包括我校王廣基院士、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院丁明研究員、胡海洋副研究員、藥學(xué)院孫慧涌副研究員，南京大學(xué)陳帥教授團(tuán)隊(duì)以及我校研究生鮑秋雨、劉宸光等。研究還獲得了藥學(xué)院肖易倍教授、藥物科學(xué)研究院江煒老師的協(xié)助和支持。

研究聚焦于大多數(shù)癌細(xì)胞中過(guò)度活躍的糖酵解通路。基于前期多個(gè)重磅研究揭示出糖酵解通路上部分代謝物可以作為信號(hào)分子發(fā)揮非代謝的功能，研究團(tuán)隊(duì)提出通過(guò)描繪糖酵解通路上主要代謝物的靶標(biāo)組，全面理解糖酵解支撐腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。為了高通量描繪多個(gè)代謝物的靶標(biāo)，郝海平/葉慧團(tuán)隊(duì)在現(xiàn)有靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)技術(shù)體系中尋求創(chuàng)新，建立了靶標(biāo)響應(yīng)可及性變化譜TRAP技術(shù)（Target-Responsive Accessibility Profiling）。TRAP通過(guò)標(biāo)記全蛋白組水平賴(lài)氨酸來(lái)表征蛋白的溶劑可及性，再通過(guò)比較配體結(jié)合前后蛋白可及性的變化，鑒定靶標(biāo)及配體結(jié)合區(qū)域；具有互補(bǔ)于現(xiàn)有靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)方法的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

利用TRAP技術(shù)，團(tuán)隊(duì)在模型癌細(xì)胞系中共描繪了10種糖酵解代謝物的靶標(biāo)組，共發(fā)現(xiàn)913個(gè)可及性變化的候選靶標(biāo)。進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示了糖酵解代謝物對(duì)靶標(biāo)組的豐富調(diào)控模式，包含干擾碳代謝酶的活性、影響轉(zhuǎn)錄蛋白的功能及靶標(biāo)的翻譯后修飾水平等（見(jiàn)示意圖）。上述結(jié)果確證了癌細(xì)胞中糖酵解代謝物除了參與代謝層面的活動(dòng)以外，還作為信號(hào)分子發(fā)揮全局調(diào)控功能，為后續(xù)基于糖酵解代謝物的靶標(biāo)組挖掘癌癥治療靶點(diǎn)提供了重要的線(xiàn)索與數(shù)據(jù)資源。

本項(xiàng)目依托國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81930109和82173783）、江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（BK20220088）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2021YFA1301300）等。感謝多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及江蘇省藥代動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)的大力支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-023-01355-w

示意圖

新聞封面圖

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：黃欣）