近日，藥學(xué)院楊鵬教授、肖易倍教授與北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院鄧洪斌教授合作，在藥物化學(xué)領(lǐng)域頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）發(fā)表封面文章：Novel small-molecule PD-L1 inhibitor induces PD-L1 internalization and optimizes the immune microenvironment。藥學(xué)院博士后孫程亮、博士生程瑤及協(xié)和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士生殷明曉為本論文的共同第一作者，楊鵬教授、肖易倍教授和鄧洪斌教授為本文的共同通訊作者。中國(guó)藥科大學(xué)為本文第一通訊單位。
PD-L1蛋白在腫瘤細(xì)胞表面廣泛分布，表達(dá)上調(diào)的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合將抑制T細(xì)胞的增殖與激活，腫瘤細(xì)胞將實(shí)現(xiàn)“免疫逃逸”。本研究報(bào)道了一類(lèi)鄰苯二甲酰亞胺類(lèi)化合物，并進(jìn)行了系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究。優(yōu)選化合物S4-1蛋白水平IC50值為6.1 nM，顯著抑制PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用。藥效學(xué)評(píng)估過(guò)程中，S4-1通過(guò)降低PD-1/PD-L1相互作用，在細(xì)胞和動(dòng)物水平恢復(fù)T細(xì)胞的活化，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。
示意圖：S4-1阻斷PD-1/PD-L1相互作用，誘導(dǎo)PD-L1蛋白內(nèi)吞降解
研究數(shù)據(jù)顯示，S4-1可以誘導(dǎo)PD-L1內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)中，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中富集，這可能導(dǎo)致隨后的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解，進(jìn)一步降低PD-1/PD-L1相互作用。在結(jié)腸直腸癌模型中，S4-1抑瘤作用強(qiáng)，抑制率達(dá)到88.8%，25 mg/kg治療組中部分模型鼠的腫瘤被完全清除。免疫微環(huán)境結(jié)果顯示，S4-1誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M1表型極化，預(yù)示其可能通過(guò)T細(xì)胞之外的其他免疫途徑，增加抗腫瘤療效。毒理及藥代動(dòng)力學(xué)研究驗(yàn)證S4-1安全性良好和代謝穩(wěn)定。該化合物目前已獲得專(zhuān)利授權(quán)（CN 112979532 B），為腫瘤治療提供了全新候選藥物分子。
該研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82073701、31900687和81973366）、江蘇省自然科學(xué)基金（BK2019040713）、天然藥物活性組分與藥效國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主課題（SKLNMZZ202209）和學(xué)校雙一流新藥研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)（CPU2022PZQ07）的資助。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01801
（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：黃欣、鄭詩(shī)翌）
