日前，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院于燁教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊帆教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊 Nature Chemical Biology在線(xiàn)發(fā)表了題為Mechanism of capsaicin entry into buried vanilloid sites in TRPV1的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了辣椒素（capsaicin）進(jìn)入TRPV1通道內(nèi)部深埋的香草素結(jié)合口袋的分子機(jī)制，并提出一種基于通道選擇性調(diào)控的創(chuàng)新鎮(zhèn)痛策略，有望克服現(xiàn)有TRPV1激動(dòng)劑在臨床應(yīng)用中導(dǎo)致高熱副作用的難題（圖1）。
研究通過(guò)自由能勢(shì)能面重構(gòu)、元?jiǎng)恿W(xué)、熒光電壓鉗（VCF）、膜片鉗技術(shù)、單顆粒冷凍電鏡成像和動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)等多維技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)TRPV1蛋白與細(xì)胞膜之間形成的疏水路徑，是香草素類(lèi)配體（如capsaicin）進(jìn)入通道結(jié)合位點(diǎn)的主要通路。調(diào)節(jié)該通路的氨基酸組成，或通過(guò)分子阻斷該入口，可選擇性延遲激動(dòng)劑進(jìn)入并優(yōu)化通道響應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛、避免體溫紊亂。
在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)利用千萬(wàn)級(jí)化合物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選并結(jié)合電生理和結(jié)構(gòu)驗(yàn)證，篩選出一系列具鎮(zhèn)痛活性且不引起體溫異常的精準(zhǔn)干預(yù)的候選分子，展示出良好的藥物開(kāi)發(fā)前景。
該研究不僅深化了TRPV1通道功能的理解，也從機(jī)制上提出了靶向調(diào)控其配體進(jìn)入路徑的新策略，為非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的精準(zhǔn)研發(fā)提供了新方向。
圖1. 辣椒素進(jìn)入TRPV1通道內(nèi)部深埋的香草素結(jié)合口袋的分子機(jī)制
該論文由我院孫萌陽(yáng)副教授、博士研究生邊宇婧，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后陳曉瑩，以及我院碩士研究生張雪共同擔(dān)任第一作者；于燁教授、楊帆教授與理學(xué)院雷運(yùn)濤博士為共同通訊作者。中國(guó)藥科大學(xué)為第一通訊單位。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-01966-5
（供稿單位：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院；撰寫(xiě)人：郭常潤(rùn)；審稿人：劉帆）
