7月12日，我?？琢盍x/夏元錚/王凱波團(tuán)隊(duì)在學(xué)科頂尖期刊Advanced Science在線(xiàn)發(fā)表題為“Overcoming Cancer Persister Cells by Stabilizing the ATF4 Promoter G-quadruplex”的最新研究成果。我校2021級(jí)博士生肖成梅、2022級(jí)博士生李意普、劉玉霜副教授為本文共同第一作者，孔令義教授、夏元錚副教授和王凱波教授為本文共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文唯一通訊單位。
在癌癥治療中，持久性細(xì)胞（PS）已被公認(rèn)為是耐藥惡性腫瘤發(fā)展的重要貢獻(xiàn)者，并最終導(dǎo)致癌癥不可預(yù)測(cè)地進(jìn)展。在原發(fā)性實(shí)體瘤中谷氨酰胺常被觀(guān)察為“耗竭”，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)施加谷氨酰胺限制誘導(dǎo)了PS的產(chǎn)生，通過(guò)激活整合應(yīng)激反應(yīng)啟動(dòng)GCN2-ATF4-ASCT2軸，增強(qiáng)了治療抵抗，這種現(xiàn)象的核心是應(yīng)激誘導(dǎo)的ATF4翻譯重編程。因此，在谷氨酰胺營(yíng)養(yǎng)限制性治療的背景下，ATF4的抑制將是阻礙癌癥持續(xù)表型的潛在治療策略。然而，由于A(yíng)TF4蛋白特殊的結(jié)構(gòu)，直接靶向ATF4篩選小分子抑制劑被認(rèn)為是巨大的挑戰(zhàn)。鑒于A(yíng)TF4蛋白的“不可成藥”特性，以及目前G-四鏈體靶向藥物在臨床試驗(yàn)中的良好結(jié)果，該團(tuán)隊(duì)明確了ATF4啟動(dòng)子區(qū)域可以形成G-四鏈體結(jié)構(gòu)（ATF4-G4），篩選及確定中藥活性成分黃連堿（Coptisine，COP）是一種與ATF4-G4相互作用并穩(wěn)定其特殊結(jié)構(gòu)的強(qiáng)效穩(wěn)定劑，首次解析了COP-ATF4-G4復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。此外，在谷氨酰胺限制性治療中觀(guān)察到黃連堿的獨(dú)特代謝特征，通過(guò)全面篩選發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子TFAP2A與ATF4的轉(zhuǎn)錄激活關(guān)系。
這些開(kāi)創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了靶向ATF4是逆轉(zhuǎn)谷氨酰胺限制治療誘導(dǎo)的腫瘤適應(yīng)性生存現(xiàn)象的關(guān)鍵，揭示了ATF4-G4的結(jié)構(gòu)特征，并發(fā)現(xiàn)中藥活性成分黃連堿干預(yù)并打破癌癥持久性細(xì)胞對(duì)治療的耐受性，填補(bǔ)了目前谷氨酰胺限制療法領(lǐng)域的空白，并為中藥活性成分的深入研究與合理應(yīng)用提供了新思路。
該研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)優(yōu)秀青年科學(xué)基金和面上基金（82322065、81973524）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK20221039）等項(xiàng)目的資助。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401748
黃連堿靶向ATF4-G4增敏谷氨酰胺限制療法示意圖
（供稿單位：中藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：徐文軍，審稿人：沈玲玲、鄭詩(shī)翌）
