近日，陳依軍/楊勇/張燦/王淑珍課題組合作分別在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊eLife（中科院一區(qū)，Top期刊）和Journal of Nanobiotechnology（中科院一區(qū)，Top期刊）發(fā)表費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）白血病靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和基因治療的研究成果，中國(guó)藥科大學(xué)為論文第一單位。
Ph+白血病是致死率較高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，由表達(dá)BCR-ABL融合蛋白所導(dǎo)致，從抑制其酪氨酸蛋白激酶活性角度誕生了首個(gè)分子靶向藥物伊馬替尼。雖然已上市的數(shù)個(gè)酪氨酸激酶抑制劑能夠顯著改善Ph+白血病患者的預(yù)后，有效延長(zhǎng)患者生存期，但復(fù)發(fā)、易產(chǎn)生耐藥、病人不耐受等仍然是亟需解決的臨床問(wèn)題，迫切需要新的治療策略。針對(duì)這些問(wèn)題，從BCR-ABL蛋白穩(wěn)定性的調(diào)控機(jī)制出發(fā)，發(fā)現(xiàn)骨架蛋白R(shí)APSYN通過(guò)其N(xiāo)EDD8 E3連接酶功能介導(dǎo)了BCR-ABL蛋白的neddylation翻譯后修飾，這種修飾在該癌蛋白表面形成了一層屏障，阻止了c-CBL E3連接酶介導(dǎo)的泛素化蛋白降解，增強(qiáng)了BCR-ABL蛋白的穩(wěn)定性及其半衰期，從而促進(jìn)疾病的發(fā)生與進(jìn)展。研究成果以“RAPSYN-Mediated Neddylation of BCR-ABL Alternatively Determines the Fate of Philadelphia Chromosome-positive Leukemia”為題發(fā)表，博士畢業(yè)生趙夢(mèng)亞、戴蓓英副研究員、博士生李曉東和博士生張藝新為本文共同第一作者，陳依軍教授、楊勇教授和王淑珍副教授為本文共同通訊作者。
論文鏈接：https://elifesciences.org/reviewed-preprints/88375
接著，針對(duì)RAPSYN這一新穎靶標(biāo)，將單鏈抗體片段anti-CD79B-scFv與納米脂質(zhì)顆粒表面偶聯(lián)，再包埋遞送siRAPSYN，特異性沉默RAPSYN基因，抑制BCR-ABL蛋白的Neddylation修飾，實(shí)現(xiàn)BCR-ABL的有效降解，從而發(fā)揮抑制Ph+白血病發(fā)生發(fā)展的作用，大幅延長(zhǎng)了白血病模型動(dòng)物的生存期。特別是，通過(guò)應(yīng)用CD79B單鏈抗體片段，實(shí)現(xiàn)了血液循環(huán)系統(tǒng)中選擇性靶向結(jié)合髓系白血病細(xì)胞，切實(shí)提高了廣泛存在于各種組織的RAPSYN這一靶標(biāo)的成藥性。研究成果以“Targeted Degradation of Oncogenic BCR-ABL by Silencing the Gene of NEDD8 E3 Ligase RAPSYN”為題發(fā)表，博士生孫延紫為本文第一作者，陳依軍教授、張燦教授和鞠曹云副研究員為本文共同通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02505-5
上述研究不僅闡明了RAPSYN與BCR-ABL的neddylation修飾以及Ph+白血病發(fā)生發(fā)展的密切關(guān)系，而且為T(mén)KI耐藥Ph+白血病的治療提供了基因治療新策略。
以上工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFA0902000）、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81872924、82002971）、多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（SKLNMZZ202201）、中國(guó)藥科大學(xué)“雙一流高?！表?xiàng)目（CPU2022QZ014）的資助。
圖1. RAPSYN介導(dǎo)的neddylation修飾與BCR-ABL蛋白穩(wěn)定性的關(guān)系
圖2. 基于RAPSYN為靶標(biāo)的Ph+白血病基因治療新策略
（供稿單位：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，撰寫(xiě)人：倪漢，審稿人：沈玲玲）
