近日，我校中藥學(xué)院孔令義/張超團(tuán)隊(duì)在學(xué)科頂尖期刊Molecular Cancer在線(xiàn)發(fā)表了題為“The incorporation of acetylated LAP-TGF-β1 proteins into exosomes promotes TNBC cell dissemination in lung micro-metastasis”的最新研究成果。中藥學(xué)院博士后余培、2019級(jí)碩士畢業(yè)生韓玉豹為本文共同第一作者，孔令義教授和張超副研究員為本文共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文第一通訊單位。
三陰性乳腺癌（TNBC）是復(fù)發(fā)率和死亡率最高的乳腺癌亞型，肺部是其常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。大量證據(jù)表明，TNBC在肺部的轉(zhuǎn)移經(jīng)常以TNBC肺部微轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞的重復(fù)擴(kuò)散形成（由一變多），而不是直接來(lái)源于乳腺癌原發(fā)部位的腫瘤細(xì)胞的多次轉(zhuǎn)移。TNBC肺部微轉(zhuǎn)移性腫瘤灶能夠通過(guò)改變血管微環(huán)境為大量肺轉(zhuǎn)移性腫瘤灶的形成提供有利的“土壤”。外泌體是細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)之一，腫瘤來(lái)源外泌體的“分子貨物”（包括蛋白質(zhì)和核酸）可以調(diào)節(jié)細(xì)胞行為，但TNBC外泌體的“分子貨物”是如何影響血管微環(huán)境并促進(jìn)肺部大量轉(zhuǎn)移性腫瘤灶形成的分子細(xì)節(jié)仍然難以捉摸。
本研究揭示了TNBC外泌體負(fù)載LAP-TGF-β1在重塑肺血管生態(tài)位，促進(jìn)TNBC肺轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用。盡管各種阻斷TGF-β信號(hào)通路的策略已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)并取得了臨床進(jìn)展，但其嚴(yán)重的副作用限制了其臨床應(yīng)用。本研究發(fā)現(xiàn)，在肺轉(zhuǎn)移部位，TNBC外泌體上的LAP-TGF-β1可以在遠(yuǎn)低于游離型TGF-β1的劑量下顯著重塑肺血管生態(tài)位，促進(jìn)TNBC細(xì)胞在肺部的外滲和定植。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)在LAP-TGF-β1的TGFB1區(qū)域存在一個(gè)非經(jīng)典的KFERQ樣序列，其K304位點(diǎn)會(huì)發(fā)生乙酰轉(zhuǎn)移酶TIP60介導(dǎo)的乙酰化，促進(jìn)與HSP90A的相互作用而轉(zhuǎn)運(yùn)至外泌體。同時(shí)抑制HSP90A和TIP60可顯著降低LAP-TGF-β1的外泌體負(fù)載量，有效抑制TNBC肺轉(zhuǎn)移。該研究不僅為T(mén)NBC肺轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)提供了新的見(jiàn)解，而且為開(kāi)發(fā)新型的治療策略奠定了基礎(chǔ)。
該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82304713，82274073）和江蘇省卓越博士后計(jì)劃（2022ZB291）的資助。
全文鏈接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01995-z
外泌體負(fù)載LAP-TGF-β1的機(jī)制及其重塑肺血管生態(tài)位促進(jìn)TNBC肺微轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)散的示意圖
（供稿單位：中藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：徐文軍，審稿人：沈玲玲）
