近日，我校胡慶華/周夢(mèng)澤團(tuán)隊(duì)在國(guó)際心血管頂尖期刊European Heart Journal在線(xiàn)發(fā)表了最新研究成果：Targeting P2Y14R alleviates platelet-induced NET formation and venous thrombosis through PKA/AKAP13/RhoA axis。研究首次發(fā)現(xiàn)嘌呤受體P2Y14R活化通過(guò)中性粒細(xì)胞-血小板相互作用，調(diào)控中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（Neutrophil extracellular trap, NET）釋放驅(qū)動(dòng)炎癥性血栓發(fā)生的核心機(jī)制；并發(fā)現(xiàn)老藥丙谷胺可選擇性抑制P2Y14R，有效減輕小鼠下腔靜脈血栓和肺部微血栓形成，為炎癥性血栓的預(yù)防和治療提供了新策略。藥學(xué)院博士生方婭霏為本論文的第一作者，我校胡慶華教授、周夢(mèng)澤副研究員、鼓樓醫(yī)院周敏教授為本文的通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文的第一通訊單位。

靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism, VTE）是僅次于心肌梗死和腦卒中的第三大心血管死亡原因，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。常見(jiàn)危險(xiǎn)因素包括接受大手術(shù)、遭遇嚴(yán)重創(chuàng)傷或骨折后的長(zhǎng)期制動(dòng)，以及妊娠期、雌激素替代治療等生理或藥物狀態(tài)；此外，患有惡性腫瘤或慢性炎癥性疾病的患者，其VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加?，F(xiàn)有抗血栓藥物大多作用于凝血級(jí)聯(lián)途徑或血小板，普遍存在出血風(fēng)險(xiǎn)高、對(duì)炎癥相關(guān)VTE療效有限等問(wèn)題。

NET在血栓形成中扮演重要角色，然而其調(diào)控機(jī)制尚未完全明確，目前也缺乏特異性的干預(yù)手段。值得注意的是，以往研究提出抑制P2Y14R限制中性粒細(xì)胞趨化和過(guò)度激活可能對(duì)COVID-19等感染性疾病相關(guān)的炎癥性血栓形成有益。在此背景下，本研究發(fā)現(xiàn)VTE患者中性粒細(xì)胞中P2Y14R表達(dá)顯著升高。通過(guò)構(gòu)建多種基因敲除小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)中性粒細(xì)胞特異性P2Y14R缺失可顯著抑制NET釋放，減輕靜脈血栓和炎癥反應(yīng)。機(jī)制研究表明，P2Y14R缺失通過(guò)激活PKA，促進(jìn)AKAP13磷酸化，進(jìn)而抑制RhoA活性和細(xì)胞骨架重組，最終減少中性粒細(xì)胞-血小板聚集及NET形成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)已上市藥物丙谷胺是P2Y14R的高親和力抑制劑（IC50 = 34.27 nM），體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)丙谷胺能有效抑制NET釋放、緩解血栓形成，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不影響血小板正常聚集功能，展現(xiàn)出良好的成藥性和安全性。該研究不僅闡明了P2Y14R在VTE中的新機(jī)制，也為開(kāi)發(fā)兼具抗炎與抗栓雙重作用的新型藥物提供了理論依據(jù)和候選分子（見(jiàn)下圖）。

本研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金（NO. 82373887; NO. 82304506）；江蘇省自然科學(xué)基金（NO. BK20231022）；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金（NO. 2632023GR23; NO. 2632024TD01）和中國(guó)博士后科學(xué)基金（NO. 2022M723513）的資助。

P2Y14R調(diào)控中性粒細(xì)胞NET釋放參與血栓形成

鏈接地址: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf836

（供稿單位：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，撰寫(xiě)人：焦萌，審稿人：劉帆）