近日，孫建博、齊煉文/劉群團(tuán)隊(duì)在權(quán)威期刊Journal of the American Chemical Society上發(fā)表了題為“Bifunctional LYTAC Mediates Hepatocytes-Hepatic Stellate Cells Crosstalk by Regulating 5-HT2A Receptor Degradation and Antagonism to Synergistically Ameliorate Hepatic Fibrosis”的最新研究成果。我校2021級(jí)直博生周新悅、2023級(jí)博士生許中原和2023級(jí)碩士生劉錫文為論文的共同第一作者，孫建博教授、劉群教授和齊煉文教授為通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為論文的第一通訊單位。
肝纖維化是多種慢性肝病發(fā)展的關(guān)鍵病理過(guò)程，其特征為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷與肝星狀細(xì)胞（HSCs）持續(xù)活化，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積與肝功能喪失。最新研究證實(shí)，5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）是肝纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)控因子。肝臟損傷會(huì)顯著上調(diào)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和HSCs表面的5-HT2AR表達(dá)，從而加劇炎癥反應(yīng)并促進(jìn)HSCs活化。然而現(xiàn)有5-HT2AR小分子拮抗劑因靶點(diǎn)特異性不足或組織分布廣泛而療效有限。
針對(duì)上述關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)利用溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）策略，將肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面特異性唾液酸糖蛋白受體（ASGPR) 的配體Tri-GalNAc與5-HT2AR小分子拮抗劑analog18連接，設(shè)計(jì)合成了一系列靶向肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞降解5-HT2AR的LYTAC。結(jié)果表明，LY-res-3在5-HT2AR 降解效果方面表現(xiàn)最佳，且該LYTAC具有雙重干預(yù)作用：（1）靶向肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞5-HT2AR，誘導(dǎo)其溶酶體降解，抑制TGF-β釋放，從而降低HSCs活化；（2）與HSCs的5-HT2AR結(jié)合，持續(xù)拮抗該受體，進(jìn)而抑制TGF-β信號(hào)通路。該雙功能LYTAC通過(guò)協(xié)同拮抗與降解肝臟5-HT2AR，改善小鼠肝纖維化。綜上，本研究為同步干預(yù)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞-HSCs，影響細(xì)胞間互作提供新思路，為靶向5-HT2AR治療肝纖維化提供了創(chuàng)新性策略。
該研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金及中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金等經(jīng)費(fèi)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c13607
圖1 雙功能LYTAC協(xié)同調(diào)控肝臟5-HT2A受體示意圖
（供稿單位：中藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：張熙晗，審稿人：劉帆）