日前，我校黃張建團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所陳暢團(tuán)隊(duì)在Redox Biology期刊合作發(fā)表了題為“S-nitros(yl)ation of CaMKIIα and its precision redox regulation by SNOTAC plays a critical role in learning and memory”的成果，成功開(kāi)發(fā)出區(qū)別于傳統(tǒng)一氧化氮（NO）供體的精準(zhǔn)亞硝基化調(diào)控分子SNOTAC，為改善記憶損傷帶來(lái)了新的治療策略。
CaMKIIα亞硝基化修飾：一種介導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶的全新機(jī)制
陳暢團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于研究蛋白質(zhì)亞硝基化修飾與疾病的關(guān)系，其前期工作發(fā)現(xiàn)，在老年人和衰老小鼠的海馬組織中，負(fù)責(zé)去亞硝基化的酶GSNOR蛋白表達(dá)水平顯著升高，而學(xué)習(xí)記憶關(guān)鍵蛋白鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶lla（Ca2+/calmodulin-dependent- protein kinase lla, CaMKllα）的巰基亞硝基化修飾（S-nitros(yl)ation）水平則顯著下降（J Neurosci. 2017;37(40):9741-9758.）。這些重要線(xiàn)索提示CaMKIIα亞硝基化修飾下降可能與衰老相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶損傷密切相關(guān)。
陳暢團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入探索了這種修飾在學(xué)習(xí)記憶中的具體作用和因果關(guān)系，首次證明CaMKIIα亞硝基化修飾是獨(dú)立于廣泛認(rèn)知的磷酸化修飾之外，一個(gè)全新的介導(dǎo)生理學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)鍵翻譯后修飾。深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CaMKIlα一旦失去亞硝基化修飾，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)靜息狀態(tài)下突觸前囊泡釋放異常（“漏電”效應(yīng)），證明了其是導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶下降的新機(jī)制，為闡釋衰老相關(guān)記憶衰退提供了新視角。
精準(zhǔn)亞硝基化干預(yù)：從概念到實(shí)踐
明確了CaMKIIα亞硝基化對(duì)記憶的核心調(diào)控作用，黃張建課題組進(jìn)一步探索能否通過(guò)精準(zhǔn)提高其修飾水平來(lái)挽回記憶損傷。區(qū)別于蛋白乙?；⒘姿峄确g后修飾，蛋白亞硝基化修飾尚無(wú)普適的合成酶，而主要通過(guò)一氧化氮與巰基反應(yīng)生成。傳統(tǒng)調(diào)控亞硝基化的方法（調(diào)節(jié)NO水平）往往“廣撒網(wǎng)”，會(huì)非特異性地影響眾多蛋白質(zhì)，可能引發(fā)脫靶效應(yīng)。近期，黃張建團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了“彈頭”策略實(shí)現(xiàn)對(duì)多種靶標(biāo)的精準(zhǔn)亞硝基化修飾（J Am Chem Soc. 2025, 147(30): 26726?26738）。針對(duì)CaMKIIα亞硝基化的精準(zhǔn)調(diào)控，團(tuán)隊(duì)發(fā)展了另一種普適的“膠水”策略——即通過(guò)小分子將靶蛋白與一氧化氮合酶拉近，使其產(chǎn)生的NO選擇性作用于靶蛋白進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的亞硝基化修飾，創(chuàng)新設(shè)計(jì)并合成了亞硝基化靶向嵌合體SNOTAC。
本研究開(kāi)發(fā)的精準(zhǔn)亞硝基化調(diào)控分子SNOTAC能夠特異性地將神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）與目標(biāo)蛋白CaMKIIα拉近，從而精準(zhǔn)地、選擇性地提升CaMKIIα的亞硝基化水平。通過(guò)滴鼻給藥方式給予SNOTAC，能夠有效挽回因大腦特異性GSNOR過(guò)表達(dá)（模擬衰老相關(guān)的亞硝基化水平下降）而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶缺陷的小鼠的記憶能力。此策略具有推廣至其他疾病及靶標(biāo)的潛力，亦可促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)新方法的產(chǎn)生——在深入理解特定蛋白亞硝基化與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)亞硝基化的精準(zhǔn)調(diào)控從而實(shí)現(xiàn)疾病的治療。這在一定程度上可解決藥物研發(fā)中有限藥物靶標(biāo)的瓶頸問(wèn)題，也為創(chuàng)新藥物研究提供新思路和新方法。
CaMKIIα精準(zhǔn)亞硝基化分子SNOTAC改善學(xué)習(xí)記憶障礙
本研究基于年老忘事關(guān)鍵靶標(biāo)CaMKIIα的關(guān)鍵亞硝基化位點(diǎn)進(jìn)行候選藥物開(kāi)發(fā)，提出了區(qū)別于傳統(tǒng)NO供體的全新藥物研發(fā)策略——“膠水”策略，基于此策略開(kāi)發(fā)的SNOTAC分子實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)靶向關(guān)鍵氧化還原修飾以改善學(xué)習(xí)記憶下降，為精準(zhǔn)亞硝基化干預(yù)提供了成功范例。
中國(guó)科學(xué)院生物物理所陳暢研究員和中國(guó)藥科大學(xué)黃張建教授為論文的共同通訊作者。陳暢組褚博煜博士、喬新華副研究員和黃張建組博士后葉輝為共同第一作者。該研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)（B類(lèi)）、國(guó)家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103784
（供稿單位：多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，撰稿人：吳建兵，審稿人：劉帆）