近日，我校王宗強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為“A broad-spectrum antibiotic targets multiple-drug-resistant bacteria with dual binding targets and no detectable resistance”的最新研究成果。我校2022級(jí)碩士生何汶彥、2023級(jí)博士生郇雪婷為論文的共同第一作者，我校王宗強(qiáng)教授為通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為論文唯一通訊單位。

針對(duì)全球日益嚴(yán)峻的多藥耐藥細(xì)菌感染問(wèn)題，傳統(tǒng)抗生素研發(fā)已難以跟上耐藥性演化的速度。如何發(fā)現(xiàn)具有全新作用機(jī)制、廣譜抗菌活性且不易誘導(dǎo)耐藥的新型抗生素，成為當(dāng)前抗感染藥物研發(fā)的核心挑戰(zhàn)。王宗強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于 抗感染微生物藥物發(fā)現(xiàn)研究，此次發(fā)現(xiàn)類(lèi)芽孢桿菌與環(huán)脂肽高度耦合規(guī)律，利用人工智能輔助非核糖體多肽類(lèi)活性天然產(chǎn)物仿生合成手段，從類(lèi)芽孢桿菌基因組中發(fā)現(xiàn)并仿生合成了一種新型廣譜抗生素Paenimicin。

研究團(tuán)隊(duì)從1256個(gè)Paenibacillaceae基因組中，經(jīng)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)與篩選，挖掘出901條新型非核糖體肽合成基因簇，在再通過(guò)相似性網(wǎng)絡(luò)分析，鎖定一條此前未被報(bào)道的BNP37基因簇。由于該簇在常規(guī)培養(yǎng)條件下沉默，團(tuán)隊(duì)采用固相化學(xué)合成方法，結(jié)合結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到環(huán)脂肽類(lèi)廣譜抗生素Paenimicin。該分子通過(guò)N-端肉豆蔻酸鏈與環(huán)化骨架形成獨(dú)特結(jié)構(gòu)，兼具對(duì)革蘭陰性菌脂多糖脂質(zhì)A磷酸-羥基雙位點(diǎn)、革蘭陽(yáng)性菌磷壁酸磷酸基團(tuán)的雙靶點(diǎn)結(jié)合能力，發(fā)揮雙重殺菌效果。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，Paenimicin對(duì)被WHO列為“關(guān)鍵”優(yōu)先級(jí)的碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、三代頭孢/碳青霉烯耐藥腸桿菌科及甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌等多重耐藥菌株均具有良好抗菌活性，且對(duì)多粘菌素天然或獲得性耐藥菌株保持活性，在實(shí)驗(yàn)室條件下不易產(chǎn)生耐藥性。體內(nèi)研究進(jìn)一步驗(yàn)證其治療價(jià)值：Paenimicin皮下給藥半衰期長(zhǎng)，具有較高生物利用度，高劑量連續(xù)給藥7天未引起腎功能損傷。在三種小鼠體內(nèi)感染模型中，單次給藥即可顯著降低多種多重耐藥菌菌載量。該研究為解決目前臨床多重耐藥菌感染形勢(shì)嚴(yán)峻，最后一道防線(xiàn)岌岌可危的難題提供新思路，Paenimicin有望成為治療多重耐藥菌感染的先導(dǎo)藥物，為患者提供更多的治療選擇。

該研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和江蘇省重大科技項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62407-4

Paenimicin挖掘策略及殺菌作用機(jī)制示意圖

（供稿單位：多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，撰稿人：劉楠，審稿人：劉帆）