近日，我校藥學(xué)院李微研究員團(tuán)隊(duì)在Angewandte Chemie International Edition（IF =15.336）和Chinese Journal of Chemistry（IF =6.000，Breaking Report）上相繼發(fā)表了關(guān)于遠(yuǎn)程導(dǎo)向基團(tuán)控制糖苷化立體選擇性來(lái)合成復(fù)雜活性糖苷的研究。課題組的博士研究生劉相來(lái)和碩士研究生宋瑩瑩是本文的共同第一作者，我校藥學(xué)院李微研究員和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)上海有機(jī)所）的徐鵬副研究員為本文的通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為論文的第一通訊單位。

作為維系生命活動(dòng)的重要生物分子，糖不僅是最重要的供能物質(zhì)，而且是分子識(shí)別、信號(hào)傳導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)等生命過(guò)程的關(guān)鍵因素。單糖是糖分子的基本單元砌塊，相互之間通過(guò)糖苷鍵相連。而糖苷鍵具有α和β兩種不同的構(gòu)型，能顯著改變分子的空間結(jié)構(gòu)，對(duì)生物活性和功能具有重大影響。因此如何在糖苷化反應(yīng)過(guò)程中控制糖苷鍵的立體構(gòu)型，一直是糖化學(xué)的重點(diǎn)和難點(diǎn)所在。特別是對(duì)于活性糖分子中常見(jiàn)的2-脫氧糖或者2-氨基糖（一般由2-疊氮糖轉(zhuǎn)換得到）砌塊，目前還沒(méi)有較好地控制其糖苷鍵構(gòu)型的通用型方法。

圖1 PTFAI介導(dǎo)的α糖苷化和DPPA介導(dǎo)的β糖苷化

李微課題組利用N-phenyltrifluoroacetimidoyl (PTFAI)和2-diphenylphosphinoyl-acetyl (DPPA)這兩種基團(tuán)（圖1），分別通過(guò)遠(yuǎn)程導(dǎo)向以高立體選擇性實(shí)現(xiàn)了多種糖基的α和β糖苷化。2001年，上海有機(jī)所的俞飚院士團(tuán)隊(duì)于發(fā)展的一種糖苷化離去基團(tuán)PTFAI，已廣泛應(yīng)用于催化糖苷化中。李微團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PTFAI的亞胺基團(tuán)可以遠(yuǎn)程進(jìn)攻糖的異頭位，形成一種相對(duì)穩(wěn)定的橋環(huán)中間體從而屏蔽糖環(huán)同側(cè)，使得受體只能從另一側(cè)進(jìn)攻而得到單一的a糖苷。而DPPA則是一種帶有膦氧官能團(tuán)的優(yōu)良?xì)滏I受體，具有中性且干擾少等優(yōu)點(diǎn)，可以通過(guò)分子間氫鍵將受體牽引至同側(cè)，然后從同側(cè)進(jìn)攻糖的異頭位得到單一的b糖苷。這兩種反應(yīng)機(jī)制通過(guò)低溫核磁、對(duì)照實(shí)驗(yàn)等手段得到了驗(yàn)證。

圖2 代表性底物展示

PTFAI和DPPA都適用于催化類(lèi)型的糖苷化反應(yīng)，在高位阻、缺電子和剛性結(jié)構(gòu)的多種不良受體上，均表現(xiàn)出了優(yōu)良的立體選擇性和產(chǎn)率，具有不錯(cuò)的底物適用性（圖2）。它們不僅能夠用于活性糖分子中常見(jiàn)的葡萄糖、半乳糖、甘露糖、2-脫氧糖和2-氨基糖等單糖砌塊的糖苷化構(gòu)型控制，而且是少有的能夠適用于寡糖給體糖苷化的方法，對(duì)復(fù)雜糖分子的匯聚式合成有著重要作用。兩種基團(tuán)都容易制備和引入，且能夠在溫和條件下進(jìn)行選擇性脫除，與多種常見(jiàn)保護(hù)基具有良好的正交性，適用于活性糖分子的多種合成策略，具有不錯(cuò)的應(yīng)用前景。

論文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202201510

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cjoc.202100865

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：姜紅，審稿人：吳旻玥）