近日，我校黃張建/吳建兵團(tuán)隊(duì)在權(quán)威期刊Journal of the American Chemical Society上發(fā)表了題為“Warhead Strategy for Targeted Protein S-Nitrosation”的最新研究成果。我校2022級(jí)博士生張宸、博士后葉輝和2022級(jí)博士生紀(jì)多睿為論文的共同第一作者，我校黃張建研究員、吳建兵副研究員為通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為論文的第一通訊單位。

關(guān)于蛋白翻譯后修飾的研究在藥物研發(fā)中扮演著重要角色。一氧化氮（Nitric Oxide, NO）是一種氣體自由基信號(hào)分子，由NO介導(dǎo)的蛋白巰基亞硝化（S-Nitrosation, SNO）是一種重要的翻譯后修飾，其由NO和半胱氨酸巰基反應(yīng)生成SNO基團(tuán)。蛋白亞硝化可影響蛋白的功能，蛋白-蛋白相互作用，以及蛋白的其他翻譯后修飾，介導(dǎo)多樣的生物學(xué)效應(yīng)。特定蛋白關(guān)鍵位點(diǎn)亞硝化與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系研究是生物大分子動(dòng)態(tài)修飾領(lǐng)域的前沿之一，但如何利用藥物化學(xué)方法對(duì)特定蛋白關(guān)鍵位點(diǎn)亞硝化實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)，進(jìn)而產(chǎn)生疾病治療活性，目前還是空白領(lǐng)域。其主要難點(diǎn)在于NO具有氣體自由擴(kuò)散的性質(zhì)，現(xiàn)有療法難以將其限制于特定蛋白發(fā)揮作用。

針對(duì)上述關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)利用共價(jià)抑制劑策略，設(shè)計(jì)、合成了一系列NO釋放型彈頭，并將其分別搭載在靶向激酶BTK、FGFR4和HER2的小分子配體母核上，使得靶蛋白特定巰基與彈頭發(fā)生共價(jià)結(jié)合的同時(shí)能夠釋放NO，NO在極小范圍內(nèi)分布并對(duì)靶蛋白自身產(chǎn)生選擇性亞硝化修飾。結(jié)果表明，選擇性亞硝化調(diào)控劑TSNO1-8具有較優(yōu)的體外穩(wěn)定性、良好的藥代性質(zhì)、較優(yōu)的激酶譜選擇性以及較優(yōu)的體內(nèi)外抗淋巴瘤活性。進(jìn)一步的亞硝化組學(xué)研究表明，選擇性亞硝化調(diào)控劑TSNO1在體內(nèi)、體外均能對(duì)BTK的Cys527產(chǎn)生選擇性亞硝化修飾，此位點(diǎn)的亞硝化修飾破壞了BTK激酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)象，使得Tyr551被氫鍵包埋，進(jìn)一步影響了BTK的激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。綜上所述，本研究不僅為選擇性亞硝化調(diào)控提供了新方法，也為選擇性翻譯后修飾藥物開(kāi)發(fā)提供了新思路。

該研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)藥科大學(xué)“雙一流”建設(shè)經(jīng)費(fèi)、興藥領(lǐng)軍學(xué)者等經(jīng)費(fèi)的支持。

彈頭策略實(shí)現(xiàn)選擇性亞硝化示意圖

（供稿單位：多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，撰稿人：?jiǎn)嗡济?，審稿人：劉帆?/p>