近日，我校藥學(xué)院姜正羽/郭小可/尤啟冬團(tuán)隊(duì)在權(quán)威期刊Angewandte Chemie International Edition在線(xiàn)發(fā)表題為Supramolecular Host-Guest Assemblies for Tunable and Modular Lysosome-Targeting Protein Degradation的研究論文。我校藥學(xué)院博士后陳學(xué)濤、2022級(jí)碩士研究生吳婷婷和陳亞力為本文共同第一作者，姜正羽教授、郭小可研究員和尤啟冬教授為共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為論文唯一完成單位。

靶向蛋白降解技術(shù)已成為小分子藥物開(kāi)發(fā)的重要前沿方向，尤其是以PROTACs和LYTACs為代表的異源雙功能分子策略，為傳統(tǒng)“不可成藥”靶點(diǎn)的干預(yù)提供了全新路徑。其中，LYTACs通過(guò)招募溶酶體途徑實(shí)現(xiàn)胞外或膜蛋白的降解，但其依賴(lài)固定共價(jià)連接的構(gòu)建模式，在結(jié)構(gòu)優(yōu)化、靶點(diǎn)切換與時(shí)空調(diào)控方面存在顯著局限。針對(duì)上述挑戰(zhàn)，團(tuán)隊(duì)提出并構(gòu)建了一種基于超分子主客體相互作用的新型降解系統(tǒng)——Host–Guest Bridged Lysosome-Targeting Chimeras（HGTACs）。該系統(tǒng)利用β-環(huán)糊精（β-CD）與金剛烷（Ada）之間穩(wěn)定可逆的非共價(jià)識(shí)別作用，首次實(shí)現(xiàn)了靶向目的蛋白識(shí)別模塊與溶酶體導(dǎo)向模塊的動(dòng)態(tài)裝配與解耦，使得降解劑可根據(jù)靶點(diǎn)需求快速組合、靈活調(diào)節(jié)并精細(xì)控制降解效率。

該研究提出了一種模塊化、可逆、可調(diào)控的新型蛋白降解策略，成功突破了傳統(tǒng)LYTAC共價(jià)連接構(gòu)型的設(shè)計(jì)瓶頸，為靶向降解胞外與膜蛋白提供了更具靈活性的新范式，對(duì)拓展主客體化學(xué)在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用具有重要意義。

本工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省基礎(chǔ)研究計(jì)劃、中國(guó)藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)、中國(guó)博士后科學(xué)基金等資助；獲得江蘇省創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)與成藥性?xún)?yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202506618

示意圖

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：劉帆）