近日，我校理學(xué)院張曉進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊Journal of the American Chemical Society上在線(xiàn)發(fā)表了題為Light-induced, lysine-targeting irreversible covalent inhibition of the human oxygen sensing hydroxylase factor inhibiting HIF (FIH)的最新研究成果。中國(guó)藥科大學(xué)張曉進(jìn)教授和牛津大學(xué)化學(xué)系Christopher J. Schofield教授為本文的通訊作者，我校理學(xué)院博士后伍悅、博士畢業(yè)生李治紅，牛津大學(xué)博士生Samanpreet Kaur，以及我校理學(xué)院2022級(jí)碩士生張澤偉為本文的共同第一作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文第一通訊單位。

細(xì)胞氧感受器FIH是一種含有JmjC結(jié)構(gòu)域的2-氧代戊二酸（2OG）和Fe(II)依賴(lài)性氧化酶，能夠催化包括HIF-α在內(nèi)多種底物蛋白的羥基化翻譯后修飾，為脂質(zhì)代謝性疾病治療的潛在靶標(biāo)。該團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)了FIH的Tyr102變構(gòu)口袋并進(jìn)一步設(shè)計(jì)了體內(nèi)有效的FIH可逆抑制劑ZG-2291，同時(shí)在晶體結(jié)構(gòu)中首次觀(guān)察到FIH Lys106柔性側(cè)鏈的構(gòu)象可被小分子配體（ZG-2291）所穩(wěn)定（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202410438）。

鑒于目前報(bào)道的FIH競(jìng)爭(zhēng)性可逆抑制劑難以實(shí)現(xiàn)對(duì)FIH的長(zhǎng)效與可控抑制，該研究創(chuàng)新性地將光化學(xué)調(diào)控與共價(jià)抑制相結(jié)合，通過(guò)精準(zhǔn)分子設(shè)計(jì)在ZG-2291藥效骨架中融入賴(lài)氨酸靶向光誘導(dǎo)共價(jià)基團(tuán)——鄰硝基苯甲醇（o-NBA），成功獲得了賴(lài)氨酸靶向的光誘導(dǎo)、不可逆FIH共價(jià)抑制NBA-ZG-2291。在光照激發(fā)下，NBA-ZG-2291可通過(guò)光點(diǎn)擊反應(yīng)特異性捕獲FIH變構(gòu)口袋中的Lys106殘基，形成穩(wěn)定的吲唑酮共價(jià)復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的時(shí)空可控、高選擇性、長(zhǎng)效抑制。研究進(jìn)一步表明，NBA-ZG-2291對(duì)轉(zhuǎn)錄組的光控調(diào)節(jié)與FIH敲除具有高度相關(guān)性。該研究首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞氧感受器FIH的光控賴(lài)氨酸靶向共價(jià)不可逆抑制，為細(xì)胞氧感知通路復(fù)雜調(diào)控機(jī)制的深入研究提供了全新化學(xué)工具，概念性驗(yàn)證了通過(guò)共價(jià)方式實(shí)現(xiàn)FIH長(zhǎng)效抑制的可行性，也為蛋白共價(jià)抑制劑的設(shè)計(jì)提供了新思路。

圖：光控賴(lài)氨酸靶向FIH共價(jià)抑制劑NBA-ZG-2291設(shè)計(jì)思路

該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目、中國(guó)藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃、多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、江蘇省藥物分子設(shè)計(jì)與成藥性?xún)?yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程項(xiàng)目、中國(guó)博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目等資助。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c01935

（供稿單位：理學(xué)院，撰寫(xiě)人：楊付來(lái)，審稿人：劉帆）