在國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81930107，81825023，81803764）等資助下，中國(guó)藥科大學(xué)臨床代謝組學(xué)中心齊煉文/張蕾課題組、天然藥物活性組分與藥效國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李萍課題組、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院宋江平課題組等合作開(kāi)展臨床-基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶NEU1是心肌肥厚的關(guān)鍵啟動(dòng)因子和藥物干預(yù)靶標(biāo)，相關(guān)研究成果以“Neuraminidase 1 Is a Driver of Experimental Cardiac Hypertrophy”為題，以長(zhǎng)文（Original Research Article）形式于2021年6月28日在歐洲心臟雜志European Heart Journal上在線(xiàn)發(fā)表。論文鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehab347/6310286#。

病理性心肌肥厚是心血管疾病發(fā)展為心力衰竭的必經(jīng)之路，是室性心律失常、心衰和猝死等心血管事件的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。病理性心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過(guò)程涉及細(xì)胞內(nèi)眾多的分子變化，包括鈣離子紊亂、體內(nèi)物質(zhì)代謝、基因轉(zhuǎn)錄、炎癥、自噬等。深入揭示心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，發(fā)現(xiàn)可干預(yù)靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新的治療策略，對(duì)于阻止心肌肥厚向心力衰竭等心血管惡性事件轉(zhuǎn)變、延長(zhǎng)心血管疾病患者壽命，具有重要意義。

在該項(xiàng)研究中，研究人員首先基于臨床樣本、多種心肌肥厚動(dòng)物、細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)NEU1在肥厚心肌組織中過(guò)度活化，而神經(jīng)氨酸酶家族中的其他亞型蛋白NEU2、NEU3和NEU4均未見(jiàn)明顯變化。應(yīng)用免疫熒光技術(shù)及成年小鼠原代心肌細(xì)胞分離技術(shù)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)NEU1在心肌細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著高于非心肌細(xì)胞，提示NEU1可能在心肌細(xì)胞中具有重要作用。

研究人員構(gòu)建了心肌細(xì)胞特異性NEU1敲除和過(guò)表達(dá)小鼠，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈弓縮窄（TAC）和異丙腎上腺素（ISO）刺激模型下，心肌細(xì)胞特異性敲除NEU1顯著抑制病理性心肌肥厚；過(guò)表達(dá)NEU1加重TAC誘導(dǎo)的病理性心肌肥厚；生理狀態(tài)下，單一過(guò)表達(dá)NEU1，小鼠13周時(shí)表現(xiàn)典型心肌肥厚及心室重構(gòu)，提示NEU1是心肌肥厚的關(guān)鍵啟動(dòng)因子。機(jī)制研究表明，NEU1在壓力過(guò)載的刺激下發(fā)生核轉(zhuǎn)位，入核后選擇性結(jié)合GATA4，促進(jìn)GATA4與Nppa、Nppb基因啟動(dòng)子的結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌肥厚。

研究人員進(jìn)一步探索以NEU1為靶點(diǎn)的抑制劑篩選研究，從160萬(wàn)個(gè)化合物中篩選到16個(gè)最具潛力的化合物；通過(guò)NEU1酶活力檢測(cè)、親和力評(píng)價(jià)、細(xì)胞和整體動(dòng)物水平驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)化合物C-09可通過(guò)靶向NEU1改善病理性心肌肥厚。同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗流感藥物扎那米韋（Zanamivir）和奧司他韋（Oseltamivir）能夠顯著抑制TAC和ISO誘導(dǎo)的NEU1活化、降低心肌細(xì)胞肥大、改善心臟收縮功能、降低心肌纖維化水平以及抑制胚胎基因表達(dá)，明確了抗病毒藥物改善心肌肥厚的新用途。

該研究的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)：從臨床心肌樣本、嚙齒動(dòng)物、原代心肌細(xì)胞等多水平發(fā)現(xiàn)NEU1在肥厚心肌組織中表達(dá)顯著升高；通過(guò)心肌細(xì)胞特異性敲除/過(guò)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)NEU1直接啟動(dòng)心肌肥厚/心衰；機(jī)制上，NEU1在心肌肥厚刺激下發(fā)生核轉(zhuǎn)位，選擇性結(jié)合GATA4，促進(jìn)下游胚胎基因Nppa、Nppb轉(zhuǎn)錄激活；以NEU1為干預(yù)靶標(biāo)，篩選發(fā)現(xiàn)化合物C-09可通過(guò)靶向人源NEU1改善病理性心肌肥厚，證實(shí)了抗病毒藥物奧司他韋和扎那米韋改善心肌肥厚的新用途。

該研究不但在病理性心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制方面提出了新的認(rèn)識(shí)，而且為尋找心肌肥厚/心衰的防治藥物開(kāi)辟了新方向（NEU1在啟動(dòng)心肌肥厚中的部分機(jī)制如圖所示）。