近日，藥學(xué)院王磊/尤啟冬團(tuán)隊(duì)在靶向分子伴侶系統(tǒng)復(fù)雜蛋白互作的小分子藥物設(shè)計(jì)方向取得進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表于權(quán)威期刊Angewandte Chemie International Edition（IF: 16.6）和學(xué)科頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry。

HSP90-CDC37-PP5-Kinase分子伴侶復(fù)合物體系調(diào)節(jié)蛋白激酶成熟，并且在腫瘤發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。如何實(shí)現(xiàn)該復(fù)雜體系的精細(xì)化調(diào)控以獲得適宜的治療窗口是困擾學(xué)界已久的藥物設(shè)計(jì)難題。CDC37是重要的共伴侶蛋白，負(fù)責(zé)識(shí)別蛋白激酶并交由HSP90完成折疊成熟，是潛在的藥物靶標(biāo)。然而，CDC37蛋白表面缺乏經(jīng)典藥物口袋，小分子設(shè)計(jì)困難。

近日，王磊/尤啟冬團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的張健教授、恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山教授作為共同通訊作者在Angew. Chem發(fā)表題為“Allosteric CDC37 inhibitor disrupts chaperone complex to block CDK4/6 maturation”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了首個(gè)靶向CDC37的小分子化合物DDO-6079，其以變構(gòu)作用機(jī)理同時(shí)實(shí)現(xiàn)了對(duì)HSP90-CDC37和CDC37-CDK4/6復(fù)雜蛋白互作的協(xié)同抑制。此外，研究還闡明了DDO-6079逆轉(zhuǎn)Palbociclib耐藥的機(jī)制，結(jié)果表明DDO-6079通過(guò)抑制CDK4/6的成熟和降低CDK6蛋白的熱穩(wěn)定性，進(jìn)而恢復(fù)CDK4/6抑制劑在耐藥細(xì)胞中的敏感性。2021級(jí)博士生張立曉、2020級(jí)博士生劉偉、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理研究員鄭振、藥學(xué)院副教授張秋月、2021級(jí)碩士生何彥儀為本文共同第一作者。

PP5也是一種重要的共伴侶蛋白，同時(shí)具有磷酸酶屬性，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)底物蛋白的磷酸化狀態(tài)。為明確調(diào)控PP5的繼發(fā)生物學(xué)效應(yīng)，王磊/尤啟冬團(tuán)隊(duì)同時(shí)進(jìn)行PP5抑制劑和激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)，相關(guān)成果先后在J. Med. Chem上發(fā)表。PP5抑制劑28a可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和逆轉(zhuǎn)TMZ耐藥性；PP5激動(dòng)劑DDO-3711的研究解決了因PP5自抑制狀態(tài)產(chǎn)生的激動(dòng)劑設(shè)計(jì)難題，還發(fā)現(xiàn)其與HSP90抑制劑聯(lián)合使用在降低熱休克蛋白毒性方面的潛在價(jià)值。兩項(xiàng)研究探索了PP5調(diào)控效應(yīng)及應(yīng)用，為PP5的研究和應(yīng)用提供了新的工具和思路。

示意圖

以上工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金、中國(guó)科協(xié)青年人才托舉工程、中國(guó)博士后科學(xué)基金、中國(guó)藥科大學(xué)興藥青創(chuàng)學(xué)者培育等項(xiàng)目的資助。

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https://doi.org/10.1002/anie.202413618

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01304

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00722

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：劉帆、吳旻玥）