近期，藥學(xué)院李志裕教授/卞金磊教授課題組聯(lián)合工學(xué)院顧月清教授/馬祎副教授課題組在醫(yī)學(xué)學(xué)科頂尖期刊Acta Pharmaceutica Sinica B發(fā)表廣譜谷氨酰胺代謝拮抗劑光敏前藥最新研究成果：Tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug labelled with cyanine dyes enhances immunoprevention of lung cancer。我校碩士研究生李文、沈晨，博士研究生黃佳麗為本論文的共同第一作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文的唯一通訊單位。

“谷氨酰胺成癮”是腫瘤代謝重編程過(guò)程的重要部分，是癌細(xì)胞生長(zhǎng)的顯著特征。因此，發(fā)現(xiàn)能廣泛抑制谷氨酰胺代謝的拮抗劑，已變得至關(guān)重要，成為當(dāng)前抗癌藥物研發(fā)的一大熱點(diǎn)。其中，天然化合物DON（6 Diazo-5-oxo L norleucine, 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸）是目前研究最為廣泛的谷氨酰胺拮抗劑，最高推進(jìn)到臨床II期研究。然而，臨床試驗(yàn)揭示了其治療窗口狹窄，以及明顯的胃腸道副作用。這主要是因?yàn)檎Ｎ改c道細(xì)胞同樣依賴(lài)谷氨酰胺，導(dǎo)致DON在胃腸組織中大量積累，干擾了正常的谷氨酰胺代謝，對(duì)健康組織造成傷害。

DON的毒性源自藥效作用機(jī)理，常規(guī)的結(jié)構(gòu)修飾無(wú)法在保持藥效的情況下實(shí)現(xiàn)減毒作用，只有通過(guò)引入具有特異性識(shí)別功能的靶向基團(tuán)，設(shè)計(jì)合成腫瘤靶向性DON前藥，選擇性地將藥物遞送至病灶部位，才能降低對(duì)正常細(xì)胞、組織和器官的毒性作用，從而提高其治療窗。如何利用腫瘤與正常細(xì)胞微環(huán)境的差異，通過(guò)定點(diǎn)特異性激活從而達(dá)到藥物的腫瘤靶向釋放，是DON作為谷氨酰胺代謝拮抗劑在臨床進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵與難點(diǎn)。

光觸發(fā)前藥以其非侵入性以及可操控性，在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。而近紅外光也因其能量低、對(duì)組織損傷小、高組織滲透性等優(yōu)勢(shì)成為光療的首選光源。本研究設(shè)計(jì)合成所得的最優(yōu)化合物結(jié)構(gòu)為DON-TK-BM3——將異丙基保護(hù)的DON 通過(guò)ROS響應(yīng)型硫縮酮鏈（TK）與花菁染料進(jìn)行結(jié)合。在近紅外光的照射下，花菁染料產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧使TK鏈發(fā)生斷裂，釋放出DON藥物以及花菁探針。這一設(shè)計(jì)不僅實(shí)現(xiàn)了DON在腫瘤組織中的精確靶向積累，優(yōu)化了藥物的釋放機(jī)制（“如何釋放”），還通過(guò)藥物釋放前后的結(jié)構(gòu)變化，改變了熒光光譜，提供了釋放時(shí)間（“何時(shí)釋放”）的精確信息。體內(nèi)活性研究進(jìn)一步證明，DON-TK-BM3不僅實(shí)施了一種光動(dòng)力治療策略，抑制了腫瘤細(xì)胞的三羧酸循環(huán)（TCA），扭轉(zhuǎn)了腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，還顯著增強(qiáng)了抗腫瘤效果，同時(shí)大幅降低了藥物的副作用。這些研究結(jié)果不僅表明該前藥技術(shù)在臨床應(yīng)用上的廣闊潛力，也為針對(duì)癌癥代謝靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)提供了新的策略方向。

該研究工作受到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、江蘇省自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金和中國(guó)藥科大學(xué)“雙一流”學(xué)科創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、國(guó)家高層次青年人才計(jì)劃、中國(guó)藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃等資助。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523004173?via%3Dihub

示意圖

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：沈玲玲）