近日，藥學(xué)院李微研究員和孫昊鵬教授在權(quán)威期刊Journal of the American Chemical Society上合作發(fā)表了關(guān)于2'-脫氧核苷立體選擇性合成的最新研究進(jìn)展。我校藥學(xué)院碩士研究生湯欣潼、周悅爾，中科院上海有機(jī)所王英杰博士為本論文的共同第一作者，李微研究員和孫昊鵬教授為本文的共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文的唯一通訊單位。

2'-脫氧核苷即通常所說(shuō)的脫氧核苷，不僅是DNA的重要組成部分，而且在藥物研發(fā)中也有著重要的地位。但是2'-脫氧核苷及其類(lèi)似物的立體選擇性合成在糖化學(xué)中是一個(gè)挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的方法存在產(chǎn)率低、立體選擇性差以及底物適用范圍窄等不足，阻礙了相關(guān)的藥物研發(fā)和生產(chǎn)。此外，以往的研究基本都是針對(duì)具備天然β構(gòu)型的β-2'-脫氧核苷；而其非天然的異構(gòu)體α-2'-脫氧核苷則缺乏有效的獲得途徑，并未引起足夠的重視。本論文研究者在前期工作的基礎(chǔ)上（Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202206128; Chin. J. Chem. 2022, 40, 443），利用廉價(jià)商品化試劑在2-脫氧核糖上引入二苯基次膦酰基（diphenylphosphinoyl, DPP）基團(tuán)，可以分別實(shí)現(xiàn)α-和β-2'-脫氧核苷的高立體選擇性合成，尤其適合α-2'-脫氧核苷的快速制備。

體外抗增殖實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了一種抗腫瘤α-2'-脫氧核苷，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞系SH-SY5Y和LN229的IC50值在低微摩爾范圍內(nèi)，而其b異構(gòu)體在100 μM濃度下則無(wú)抑制作用。以上結(jié)果表明非天然構(gòu)型α-2'-脫氧核苷對(duì)某些腫瘤細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于天然構(gòu)型的b-2'-脫氧核苷，并且DPP基團(tuán)的引入使得一系列化合物的抗腫瘤活性得到顯著提升。此研究初步揭示了α-核苷在藥物研發(fā)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價(jià)值。

該研究工作受到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、江蘇省自然科學(xué)基金和江蘇省“333高層次人才培養(yǎng)工程”計(jì)劃的資助。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c01780

示意圖

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：沈玲玲）