近日，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院胡慶華教授團(tuán)隊(duì)在權(quán)威期刊Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表了最新研究成果：Targeting P2Y14R protects against necroptosis of intestinal epithelial cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis。研究首次發(fā)現(xiàn)嘌呤受體P2Y₁₄R在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）中的作用和分子機(jī)制，明確了P2Y₁₄R作為UC治療靶標(biāo)的可行性，為UC的治療提供了潛在新靶點(diǎn)和新策略。藥學(xué)院20級(jí)博士生劉春曉為本論文的第一作者，我校胡慶華教授和蘇州大學(xué)李環(huán)球副教授為本文的共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為第一通訊單位。

本項(xiàng)研究揭示了P2Y₁₄R在UC發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵作用。研究團(tuán)隊(duì)基于UC患者和實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠腸道組織中P2Y₁₄R特異性高表達(dá)，發(fā)現(xiàn)腸上皮細(xì)胞P2Y₁₄R敲除可以顯著改善DSS造模引起的小鼠體重減輕、稀便和腸道出血。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，P2Y₁₄R的缺失并不影響腸上皮細(xì)胞的凋亡和焦亡，但顯著改善了腸上皮細(xì)胞的程序性壞死。接著通過(guò)腸道類(lèi)器官、轉(zhuǎn)錄因子預(yù)測(cè)及ChIP-qPCR等方法，揭示了P2Y₁₄R依賴(lài)PKA/CREB通路促進(jìn)RIPK1的轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)腸上皮細(xì)胞的程序性壞死，從而調(diào)控UC病程的分子機(jī)制。最后，利用自主設(shè)計(jì)合成的P2Y₁₄R小分子抑制劑HDL-16，結(jié)合分子生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)手段，明確了HDL-16可通過(guò)靶向腸上皮細(xì)胞的P2Y₁₄R發(fā)揮抗UC的作用，進(jìn)一步明確了P2Y₁₄R作為炎癥性腸病治療靶標(biāo)的可行性。

以上工作獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2023YFC2812500），國(guó)家自然科學(xué)基金（NSFC82373887, NSFC82373725），江蘇省自然科學(xué)基金（BK20211223）和江蘇省高等學(xué)校重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（PAPD）的資助。

全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46365-x

P2Y₁₄R調(diào)控腸上皮細(xì)胞程序性壞死參與潰瘍性結(jié)腸炎的示意圖

（供稿單位：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，撰寫(xiě)人：倪漢，審稿人：沈玲玲）